Modelización En Diseño De Fármacos

Resumen del Libro

La presente Tesis Doctoral, presentada como compendio de publicaciones, tiene como objetivo general la aplicación de diversas técnicas computacionales al estudio de los determinantes moleculares que subyacen en la interacción ligando-receptor. Para ello, se han definido dos líneas de investigación, una de desarrollo metodológico y otra de aplicación. En el capítulo metodológico se incluye un único manuscrito (Juárez-Jiménez et. al., J. Phys. Chem. B, 2014) en el que extiende la metodología Multinivel desarrollada por Forti et. al. (J. Chem. Theory Comput. 2012) al uso de campos de fuerza de mecánica clásica. Dicho estudio es relevante de cara a optimizar la exploración de las preferencias conformacionales de fármacos y otras pequeñas moléculas orgánicas. En concreto, se evalúa el uso de campos de fuerza clásicos para llevar a cabo un muestreo a bajo nivel de teoría de las preferencias conformacionales de moléculas tipo feniletilamina y se comprueba que los resultados obtenidos son consistentes con los datos experimentales descritos en la bibliografia y con los resultados obtenidos con la implementación original del método, donde se empleaba el hamiltoniano semiempírico RM1. En segundo lugar, la nueva implementación del método se utiliza para predecir las preferencias conformacionales del antibiótico estreptomicina, obteniéndose resultados similares a los obtenidos experimentalmente por resonancia magnética nuclear, si bien sugerentes de posibles mejoras en la metodología. El capítulo de aplicación incluye tres publicaciones (Bolea et. al. J. Med. Chem. 2011, Juárez Jiménez et. al. BBA Proteins and Proteomics, 2014 y Viayna et. al. J. Med. Chem. 2014), obtenidas a partir de una colaboración multidisciplinar entre diversos grupos de diseño, síntesis y evaluación farmacológica de compuestos de potencial interés en la enfermedad de Alzheimer. Concretamente, se describe el desarrollo de dos familias de fármacos multipotentes:…